利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，最初用于治疗耐多药革兰阳性菌相关肺炎、皮肤和软组织感染 ，由于其在深部组织的高渗透率，临床应用逐渐扩展到骨和关节感染、耐多药结核病等领域。
但利奈唑胺存在具有量效关系的不良反应，建议治疗时长不超过 28 天[1]。有研究表明，利奈唑胺谷浓度（Cmin）高于 8mg/L 时 ，患者发生血小板减少的风险可能增加 。此前在研究中心进行的回顾性分析发现，接受标准剂量（每 12 小时 600mg）利奈唑胺治疗的患者中 ，33.0% 的人Cmin高于上述阈值[2]。本研究旨在评估主动的 TDM 能否通过优化利奈唑胺暴露量，预防血小板减少在长期利奈唑胺治疗患者中的发生。
本研究为收集了2015年-2017年在意大利乌迪内的61例耐多药革兰阳性菌感染成年患者。患者接收了10天以上利奈唑胺治疗 。患者的利奈唑胺治疗方案为标准的每 12 小时 600mg 剂量，并可能辅佐其它联合治疗 。治疗过程中监测血小板计数 、血红蛋白浓度、C 反应蛋白和血清肌酐等指标 ，同时采用TDM检测Cmin，目标是将利奈唑胺Cmin控制在 2 - 8mg/L。本研究将按照利奈唑胺的暴露情况分为如下组别：暴露充足稳定（A 组）、暴露过量（B 组），暴露不足（C 组）。其中B组又分为能通过 TDM 稳定达到目标范围的 B1 亚组和不能达到的 B2 亚组；C组又分为能达标的C1组和不能达标的C2组 。
试验结束后，最终纳入的 61 例患者表现为：A组28 例（45.9%），B组33 例（54.1%）（其中 B1 亚组 29 例，B2 亚组 4 例），C 组为0例。患者以男性为主，中位年龄 62 岁，主要感染类型为骨和关节感染，常见病原菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin-resistant CoNS）。虽然最初治疗是采用相同策略，但是在TDM的介入情况下，A组同B1组的治疗方案有明显差异（17.9 VS 12.8 mg/kg/day；p<0.001） ，A组与B2组也存在治疗差异（17.9 VS 13.3 mg/kg/day ，p=0.002）。此外 ，A组与 B1或B2 组的Cmin也存在差异（分别为3.8 VS 5.1 mg/L 和 3.8 VS 8.3 mg/L，p<0.001 ）。
血小板减少发生情况 ：总体血小板减少发生率为 14.8%（9/61） ，A 组（10.7%，3/28）和 B1 亚组（10.3%，3/29）的发生率显著低于 B2 亚组（75.0% ，3/4） 。其中B1 亚组中发生血小板减少的患者在TDM的指导用药情况下 ，并未停药即得以逐渐恢复，直至治疗计划结束。
最终患者分组及副作用发生情况如图表1所示。发生血小板减少患者的参数特征如表格1所示。
Figure 1. Study flow chart
Table 1. Characteristics of those patients who experienced thrombocytopenia during linezolid treatment (n=9)
单因素和多因素线性回归分析显示，血小板减少发生概率独立性的与利奈唑胺谷浓度Cmin和极限血小板技术显著相关（如表格2所示） 。
Table 2. Univariate and multivariate regression analysis of variables associated with the occurrence of thrombocytopenia (n=61 patients)
本研究探讨了积极的TDM对优化利奈唑胺暴露量 ，预防和恢复剂量依赖性血小板减少的作用。利奈唑胺引起的血小板减少是主要不良反应，可能导致治疗中断。早期临床试验中血小板减少患病率较低，但在后续实际研究中 ，接受固定剂量（每12小时600mg）治疗超过10天的不同患者群体中，患病率较高[3]。
本研究中，积极的TDM聚焦于将利奈唑胺Cmin控制在2-8mg/L ，对预防和恢复血小板减少有益，即使是长期治疗。A组和B1亚组患者血小板减少发生率远低于以往非干预性研究 。虽然有西班牙前瞻性单中心研究反对TDM的作用，但该研究为非干预性，且仅进行单次TDM评估，与本研究不同。
多变量回归分析表明，利奈唑胺中位Cmin和基线血小板计数是与血小板减少风险独立相关的变量。此前研究显示治疗时长与血小板减少风险有关[4]，但本研究未发现此关联，这与另一项干预性研究结果一致 ，该研究发现对高风险患者降低利奈唑胺剂量可预防不良反应 。此外 ，本研究发现 ，短暂药物过量后将利奈唑胺Cmin稳定控制在目标范围 ，有助于患者在不停药的情况下从血小板减少中恢复 。
本研究也存在局限性，如缺乏对照组、样本量较小，无法明确利奈唑胺暴露与临床疗效的关系，也不能排除联合用药作为混杂因素对血小板减少的影响 。不过 ，前瞻性研究设计对评估长期治疗的安全性有一定优势 。
总体而言，本研究表明积极的利奈唑胺TDM对预防和恢复剂量依赖性血小板减少有益 ，使长期治疗的管理更安全可行，为后续更大规模的前瞻性研究提供了初步数据。
参考文献
1. Pea, F., et al., Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-term treatment with linezolid in adult patients. J Antimicrob Chemother, 2012. 67(8): p. 2034-42.
2. Pea, F., P.G. Cojutti, and M. Baraldo, A 10-Year Experience of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Linezolid in a Hospital-wide Population of Patients Receiving Conventional Dosing: Is there Enough Evidence for Suggesting TDM in the Majority of Patients? Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2017. 121(4): p. 303-308.
3. Grau, S., et al., Linezolid: low pre-treatment platelet values could increase the risk of thrombocytopenia. J Antimicrob Chemother, 2005. 56(2): p. 440-1.
4. Kim, H.S., et al., Linezolid-induced thrombocytopenia increases mortality risk in intensive care unit patients, a 10 year retrospective study. J Clin Pharm Ther, 2019. 44(1): p. 84-90.