药物检测与基因检测的紧密联系  ：5-FU治疗药物监测与DPD表型评估的关联能减少5-FU暴露不足
发布日期 ：
2024-03-20
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5-氟尿嘧啶（5-FU）药物检测的现状



药物检测与基因检测的紧密联系：5-FU治疗药物监测与DPD表型评估的关联能减少5-FU暴露不足

5-氟尿嘧啶（5-FU）广泛用于治疗实体恶性肿瘤  ，是胃肠道癌症中的主要细胞毒性药物。尽管氟嘧啶单药治疗取得了一些进展，但10%-30%的氟嘧啶单药治疗患者出现严重的治疗相关毒性，导致0.5%-1%的患者死亡[1]。


在研究5-FU不耐受的原因中发现，作为5-FU代谢的关键酶的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）在人群中有很高的突变比率  。有0.1%-0.5%的人属于完全性DPD缺乏症，而部分DPD缺乏的人群比例高达3%-15%[2]    。目前临床上往往建议中度或部分DPD酶活性患者（尿嘧啶浓度在16-150 ng/ml）   ，建议初始剂量减少至少50%，而对于完全DPD缺乏症的患者（尿嘧啶浓度>150 ng/ml）  ，则强烈建议选择替代药物[3] 。

DPD将尿嘧啶（其内源性底物）转化为二氢尿嘧啶  ，治疗前将检测二氢尿嘧啶（UH2）/尿嘧啶（U）比值或尿嘧啶浓度（U）单独值可以反应患者的DPD活性 。现已有强有力的证据表明，UH2/U比值或DPD的基因（DPYD）的多态性分析与5-FU清除率和毒性风险相关，且将其应用在临床上切实有效 ，但其在日常临床实践中的应用仍然有限。







单纯的根据DPD活性和基因型别给药可能导致5-FU暴露不足



虽然现在肿瘤学家非常关注5-FU过渡暴露所导致的毒性，但一些研究也表明有近50%的患者存在暴露不足的风险，导致疗效欠佳[4] 。因此，临床上推荐使用5-FU浓度监测（TDM） ，以确保所有患者药物暴露水平正常   。高比例的5-FU暴露不足是否与现在现行的DPD活性检测要求有关 ，该研究小组进行了一项回顾性的研究。
在Marine Dolat等人的研究中 ，共纳入了169名患者（80名女性和89名男性）  。主要原发肿瘤部位为结直肠（40.8%）   、胰腺（31.4%）和胃（11.2%），多为转移性（76.3%） 。56例患者在一个化疗周期内对5-FU浓度进行采样，54例患者在2个周期进行采样  ，34例患者在3个周期进行采样   ，17例患者在4个周期进行采样 ，对8例患者进行5个或更多周期的采样    。研究中分别对患者的U    、UH2/U比值、基因型特征 ，以及5-FU代谢情况进行了数据分析        。
该试验结果显示，患者U值或UH2/U比值与DPYD基因型缺乏紧密关系，这一点与已有的论文形成鲜明对比。同时还首次指出了此研究中所得的5-FU清除率与DPYD基因型之间也缺乏相关性。
然而  ，该研究的最重要的发现在于，当U值或UH2/U比值在3-37.6 ng/mL和3-21.6时   ，患者的U值或UH2/U比值与5-FU清除率没有关系   。不过该结论并不能否认前人两者有相关性的研究结论，因为在该试验中研究对象的U最高值仅37.6 ng/ml  ，而前人的研究中存在大量40 ng/ml以上的患者群体 。该研究错过了那些极端的病人  。但是  ，在该研究中的U值大于30 ng/mL的患者 ，依照发过医疗的建议 ，应当调整5-FU的使用。然而，根据该研究的结果    ，这些患者实际面临更高的暴露不足风险 。他们的治疗最终是受益于5-FU TDM的应用 ，保证了其正常的血药浓度 。此外有45% U≥16 ng/mL患者也在检测出低AUC后再头两个治疗周期中及时增加剂量而受益   。
尽管该研究的病例数不足 ，也缺乏高U值患者 ，但是实际治疗过程显示 ，如果单纯依从U≥16 ng/mL减少剂量的建议，患者有暴露不足的风险    ，应进行5-FU TDM以避免疗效损失 。


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药物检测与基因检测的紧密联系：5-FU治疗药物监测与DPD表型评估的关联能减少5-FU暴露不足


药物检测与基因检测的紧密联系：5-FU治疗药物监测与DPD表型评估的关联能减少5-FU暴露不足




参考文献 ：

1. Tsalic, M., et al., Severe toxicity related to the 5-fluorouracil/leucovorin combination (the Mayo Clinic regimen): a prospective study in colorectal cancer patients. Am J Clin Oncol, 2003. 26(1): p. 103-6.

2. Launay, M., et al., Upfront Dpd Deficiency Detection to Secure 5-Fu Administration: Part 2- Application to Head-and-Neck Cancer Patients. Clin Cancer Drugs, 2017. 4(2): p. 122-128.

3. Caudle, K.E., et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther, 2013. 94(6): p. 640-5.

4. Macaire, P., et al., Therapeutic drug monitoring as a tool to optimize 5-FU-based chemotherapy in gastrointestinal cancer patients older than 75 years. Eur J Cancer, 2019. 111: p. 116-125.





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