不可忽视的联合用药风险——伏立康唑致环孢素血药浓度升高  !
发布日期:
2024-02-20
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病例详情

● 1例18岁异基因外周造血干细胞移植术后女性患者服用环孢素100 nag   、1次/12 h ,吗替麦考酚酯1.0 g    、1次/12 h  ,甲泼尼龙8 mg、1次/12 h ,环孢素血药浓度维持在177~283 ng/L 。
● 2个月后因肺部真菌感染加用伏立康唑200 mg   ,1次/12 h口服  。用药第8天 ,患者出现头痛 、头晕、视物模糊等症状,急诊入院 。对症治疗无效且继续加重,出现牙关紧闭   、四肢抽搐等癫痫样发作症状 ,急查环孢素血药浓度为378 ng/L,考虑其癫痫样发作与环孢素血药浓度过高有关   。
● 停用环孢素和伏立康唑 ,对症治疗10 d后症状好转 。但肺部真菌感染未控制    ,重新给予伏立康唑200 rng  ,1次/12 h ,将环孢素减量为75 mg,1次/12 h ,血药浓度维持在250 ng/L左右  。入院治疗12 d患者带药出院。
● 随访1个月,上述症状未再出现[1]     。 


不可忽视的联合用药风险——伏立康唑致环孢素血药浓度升高!



用药讨论

不可忽视的联合用药风险——伏立康唑致环孢素血药浓度升高!


骨髓造血干细胞移植术后患者由于使用免疫抑制剂   ,常会引起真菌感染。伏立康唑为广谱三唑类抗真菌药  ,口服吸收好 ,生物利用度达90%以上  ,耐药率低 ,常作为首选药物用于移植术后进行性    、侵袭性真菌感染的治疗    。伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450(CYP450)同工酶 CYP2C19 、CYP2C9和CYP3A4代谢,但也是这3种酶的抑制剂,与其他药合用时可以影响其他药物的代谢     。

环孢素含有11个氨基酸的环状多肽 ,为常用免疫抑制剂。该药主要经肝脏代谢 。凡抑制或诱导CYP450酶系的药物   ,均能提高或降低其血药浓度。环孢素常见不良反应有肾损害 、高血压 、多毛等,可能与影响线粒体功能有关一 。也可引起脑病症状  ,表现为失忆、定向力障碍、抽搐、听觉异常、视物模糊等 。此外有报道还可引起贝切特氏征 、帕金森综合征等  。有研究表明环孢素可对海马、脑白质     、双侧叶、左枕叶 、左颞叶等部位造成损害,可能与少量药物透过血.脑脊液屏障有关 。这些病变具有可逆性 ,降低剂量、停用或改用其他免疫抑制剂后可逐渐减轻或消失[2].

有报道在病情稳定的肾移植患者中   ,伏立康唑可使环孢素的最大血药浓度及药时曲线下面积至少分别增高13%和70% ,停用伏立康唑后仍需监测环孢素的血药浓度。本例患者在加用伏立康唑后环孢索血药浓度较用药前高限值升高约30%     ,并出现头痛 、视物模糊    、四肢抽搐及可疑脑白质病变  ,实属罕见。本例患者的治疗中合用了吗替麦考酚酯 。吗替麦考酚酯有中枢神经系统不良反应 ,也可引起进行性多灶性白质脑病(PML)  。因此  ,不能排除两种免疫抑制剂共同作用导致神经系统毒性的可能[3] 。 


TDM对于药物相互作用提示的重要性

药物相互作用是药物不良反应产生的重要原因   ,据文献报道在药物相关人院治疗的患者中,超过25%是由药物潜在的 、有害的相互作用所引起一“   。然而,关于有潜在危害的药物相互作用的临床研究资料有限,需要逐渐积累     。因此 ,在关注药物之间相互作用的同时   ,及时进行药物浓度监测,以便于进行患者用药剂量的调整      。


参考文献
[1]曲彩红a;苏向阳b. 伏立康唑致环孢素血药浓度升高相关癫痫样发作. 药物不良反应杂志. 2010, 12(5): 354-3
[2]   lllsiger s ,Janzen N ,Lficke T  ,et a1.Cyelosporine A :impact on mitochondrial function in endothelial cells[J].Clin Transplant ,2010,Jd 14[Epub ahead of print] http ://onlinelibrary.wiley.com/DOl :10.I Il l/j.1399- 0012.2010.01301.x Accepted May 12.2010.
[3]   Rougheed EE,Kalisch LM    ,Barratt JD.Prevalsenceof potentially hazardous drug interactions amongst Australian veterans[J].Br J Clin Pharmacol  ,2010 ,70(2) :252-257.


不可忽视的联合用药风险——伏立康唑致环孢素血药浓度升高!



不可忽视的联合用药风险——伏立康唑致环孢素血药浓度升高!







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