该研究收集了2007年至2011年在Utrecht大学医学中心的多名20岁以下的患者。2岁以上患者的初始剂量参考表1 。对于2岁以下儿童 ，使用2至12岁儿童的推荐初始剂量作为指导 。
表格 1 目前伏立康唑的推荐剂量，来源于产品特性总结(SPC)
伏立康唑使用者的人口学资料及其临床特征汇总见表2 。11例小于2岁患者，31例2 -12岁和20例大于12岁的患者 。接受治疗的27名儿童中有21名患有曲霉菌病(13名潜在 ，4名可能 ，4名确诊) 。41例小于2岁儿童患者(67%)的初始给药剂量根据SPC或从SPC推断 。伏立康唑的处方中位期为64天(范围6-415天) 。最常见的停药原因是免疫恢复(29例)或临床改善(10例)。6例患者(10%)因毒性(肝毒性或荨麻疹)停药 。由于毒性而停药与患者年龄 、给药剂量或任何与伏立康唑TDM相关的参数无关(数据未显示) 。这6名患者在初始剂量时的中位Ctrough为0.5mg/L ，在整个治疗过程中测量的Ctrough最大值为3.3mg/L 。
61例患者中共测量380次伏立康唑Ctroughs(平均每位患者8个样本)。首次Ctrough测量是在4天（中位数）后进行的。接受推荐(或推测)剂量的患者(41例)的TDM结果见图1和表3 。34%的患者在初始剂量时达到足量水平 ：在小于2岁 、2-12岁和12-20岁三个年龄组中比例分别为14%、32%和50% (P=0.354) 。61%的患者存在Ctrough偏低的情况，其中56%的患者的伏立康唑Ctrough低于检测限度(< 0.5mg/L)。另外有 5%的患者的初始Ctrough>5mg /L。通过静脉注射给药，38%的患者达到初始剂量，而口服给药后为43% (P=0.800)。9例患者(20%)在整个治疗过程中未达到治疗浓度，即使进行了TDM调整, Ctrough仍然过低 。1例患者在Ctrough在治疗浓度范围内前免疫恢复。在3例患者中 ，Ctrough在TDM的剂量调整下仍然变化很大 。对于其余的患者，没有记录为什么剂量没有升高到足够的Ctrough。
图1伏立康唑治疗药物监测结果 。所示为在初始推荐剂量或推测剂量(a)和基于TDM的(复发性)剂量调整(b)后，儿童达到正常、亚正常或超正常治疗控制的百分比(分别为黑色 、浅灰色和深灰色框) 。结果按年龄组分(> 2岁，2-12岁 ，以及>12岁) 。
图2每个年龄组日常满足伏立康唑Ctrough剂量与体重相关的推荐(或推测)剂量。灰色圆圈表示2岁的患者，黑色三角形表示2 - 12岁患者的数据 ，黑色方块表示12岁患者的数据 。根据给药途径(口服或静脉注射)将图分开。黑色直线表示推荐剂量或推断剂量。
在这些患者中使用伏立康唑的时间中位数是27天(范围7-46天) 。经TDM调整剂量后 ，80%的患者可以在10天的中位时间（范围为3-41天）达到了足够的Ctrough, 其中静脉注射用药患者占79%，口服用药患者占85% 。如图2所示(P=0.005) ，为了达到足够的Ctrough剂量, 57%的患者剂量增加，12%的患者剂量不变 ，30%的患者剂量下调 ，这与推荐剂量显著不同 。小于2岁儿童中 ，达到足够Ctrough的中位日剂量为31.5mg/kg(范围12-71mg/kg)。如图3 (P=0.034)所示 ，对于2-12岁年龄组，达到足量水平的中位日剂量为16 mg/kg(13-55mg/kg) ，12岁以上的则为9.4mg/kg(7.5-20mg/kg) 。从这些数字可以看出患者间的变异性很高，且仅与年龄和/或体重部分相关 。在治疗过程中，浓度变化很大; 由于剂量变化和患者体内差异 ，每个患者体内达到的最低浓度和最高浓度可能相差10倍 。在需要和不需要增加剂量的患者之间 ，没有看到达到的其最高浓度的差异 。在9名患者使用相同的日剂量治疗期间 ，测得Ctrough的中位数存在2.9倍的差异 。在治疗过程中 ，5名患者的Ctroughs下降(中位数49%) ，2名患者的Ctroughs增加(中位数170%) ，2名患者的Ctroughs变化(在首个Ctrough的 56%-160%之间) 。两名7岁以下的患者波动最大 ，波动超过2 mg/L。
图3每日伏立康唑剂量 ，毫克/公斤 ，在适当的Ctrough和年龄 。黑色三角形为口服伏立康唑患者资料 ，灰色圆圈为静脉注射伏立康唑患者资料 。黑色直线显示每个预定义年龄组的中位数
本研究对0.3-20岁的儿童和年轻人进行回顾性研究 ，以评估伏立康唑TDM在儿童HSCT中的价值 。从年龄跨度 、服药方式、治疗效果 、TDM介入等看 ，该研究涵盖了众多临床特殊情况 ，尤其是涵盖众多2岁以下的儿童病例。试验数据表明，即便参照指导剂量进行治疗 ，大多数儿童也没有达到足够的治疗药物水平，特别是在小于2岁儿童。此外 ，观察同类型患者的CtroughS数值 ，也表现出个体间差异巨大 ，说明患者间对伏立康唑的PK存在很大的差异，也直接影响了伏立康唑的治疗效果 。在这种情况下 ，有必要引入TDM进行药物剂量的调整 。结果表明80%的患者在TDM的辅助下获得了足够的Ctrough。综上所述，本研究表明 ，在儿科正确使用伏立康唑时，治疗性药物监测是必不可少的 ，TDM有利于个体化用药 。儿童的剂量建议也需要进行修改 ，特别是对新生儿和学步儿童 。参考文献 ：
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