重症患者6种常用抗菌药物使用剂量普遍存在暴露情况如何处理？
发布日期    ：
2023-03-24
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研究背景

重症感染是全身性感染导致的以器官功能损害为特征的临床综合征 ，是世界范围内危重症患者死亡的重要原因  。危重症患者常常合并血流动力学不稳定     、全身炎症反应综合征  、白蛋白水平变化 、肝肾功能障碍等病理生理改变 ，并且越来越多的患者接受如连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、体外膜肺氧合等有创治疗 。相关治疗可影响抗菌药物的药动学（pharmacokinetic ，PK）参数  ， 如表观分布容积、血浆清除率等  ，进一步改变药物在感染部位的暴露量。因此 ，按照标准剂量经验给药常导致抗感染疗效欠佳 、不良反应增加，最终导致治疗失败、延长住院时间 、增加病死率等不良结局。所以  ，有必要在重症患者中开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）  ，并依据抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）理论优化抗感染治疗方案，指导抗菌药物在重症患者中的精准给药 ，进而实现临床疗效的最大化以及不良反应和耐药风险最小化 。

重症患者6种常用抗菌药物使用剂量普遍存在暴露情况如何处理 ？






研究目的


重症患者合并多种疾病，免疫功能低下，且接受多种有创操作，细菌 、真菌感染风险高  ，常需经验性联合使用抗菌药物         ，以覆盖医院常见的革兰阳性菌  、革兰阴性菌和真菌 。本院常用的联合治疗方案中常选择万古霉素 、利奈唑胺覆盖革兰阳性菌，哌拉西林/他唑巴坦   、美罗培南覆盖革兰阴性菌，伏立康唑、氟康唑覆盖真菌     。本研究旨在利用液相串联质谱技术（LC-MS/MS），通过内标法同时测定接受抗菌药物联合治疗的患者血样中的血药浓度     ，结合抗菌药物 TDM 靶值和 PK/ PD 靶值指导抗菌药物剂量调整 ，进一步探究本院重症患者常用的 6 种抗菌药物（万古霉素 、利奈唑胺 、 哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南 、伏立康唑 、氟康唑）的TDM 靶值和 PK/PD 靶值达标情况 ，为今后制定重症感染患者的初始抗感染治疗方案提供更多临床经验和科学依据。





临床资料


根据研究设计选取本院2021年3月—2022年3月期间入住重症监护病房并接受血药浓度监测的危重症患者，均接受万古霉素 、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南   、伏立康唑 、氟康唑6种抗菌药物中的 2—3 种药物联合治疗，最终纳入患者26例。通过医院信息系统（HIS）收集患者诊断 、性别 、年龄 、体重、肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr） 、病原学结果等信息 。其中  ，男性19例   ，女性7例；平均年龄（62.00±19.18）岁 。患者的首发感染类型主要为肺炎（52%）  、其次为腹腔感染（28%），其中7例患者合并脓毒症或脓毒症休克  。患者接受的联合治疗方案见表 1   。

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TDM靶值和PK/PD靶值确定


重症患者6种常用抗菌药物使用剂量普遍存在暴露情况如何处理？

根据目前抗感染药物TDM领域相关权威指南和证据   ，制定本研究纳入的抗菌药物的TDM靶值和PK/PD靶值（见表 2）  。依据非房室模型理论和经典药动学公式计算患者的药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（AUC0~24/MIC）和游离血药浓度超过最低抑菌浓度的时间占整个给药间隔的百分比（f%T>MIC） 。

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病原学结果


本研究中纳入的26例患者住院期间均接受病原学送检，共计检出病原菌134次 。其中，检出单一病原菌患者2例 ，其他患者均检出多种病原菌      。粪肠球菌 、肺炎克雷菌和白色假丝酵母菌分别是检出次数最多的革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌（2.24%、11.94% 和 10.45%），而鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌是检出最多的非发酵菌（10.45%和8.21%） 。见表3

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6种抗菌药物血药谷浓度和PK/PD指数分布范围


本研究共纳入26例患者的100份血浆样本（根据病原学结果   ，每例患者采集样本3~4 份），获得万古霉素 、利奈唑胺 、哌拉西林/他唑巴坦  、美罗培南 、伏立康唑  、氟康唑6种抗菌药物的共计204个血药浓度—时间数据  。万古霉素 C minIQR 和利奈唑胺的 C min（x±s） 分别是9.76mg/L（6.78~20.09mg/L）和（11.67±6.87）mg/L 。哌拉西林/他唑巴坦  、美罗培南  、伏立康唑和氟康唑的 Cmin IQR 分别是24.72mg/L、2.12mg/L、6.00mg/L和 18.38mg/L。



6种抗菌药物血药浓度和Ccr的关系


探究血药浓度和患者Ccr 的关系发现   ，万古霉素 、 利奈唑胺 、哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南的血药浓度与患者 Ccr 具有明显相关性，Ccr< 60 ml/min 的患者血药浓度高于 Ccr≥60ml/min 的患者血药浓度（见图 1）。但本研究未发现伏立康唑和氟康唑的血药浓度与患者 Ccr 的相关性   。

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6种抗菌药物的TDM靶值和PK/PD靶值达标情况


6种抗菌药物的TDM靶值和PK/PD靶值达标情况见表4 ，TDM靶值和PK/PD靶值总体不达标率分别高达45.28%和55.36% 。其中 ，万古霉素 、哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南的TDM靶值与PK/PD靶值不达标率均在50%以上。利奈唑胺和氟康唑的TDM靶值和PK/PD靶值超标率均在60%以上  ，且使用氟康唑的6例患者的PK/PD靶值均超标   ，超标率为100% 。6 种抗菌药物中 ，伏立康唑靶值达标情况最好   ，其TDM靶值和PK/PD靶值达标率分别为60.00%和100.00% 。


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结论


本院临床常用的6种抗菌药物在重症患者中的TDM 靶值和PK/PD 靶值达标率均较低  ，抗菌药物使用剂量普遍存在低暴露和过暴露情况   ，有必要在此类患者中开展TDM，为精准调整给药剂量提供参考。在条件允许时    ，可利用 LC-MS/ MS 法同时测定 2—3 种抗菌药物血药浓度  ，以最少的采血点获取最多的血药浓度—时间数据，同步计算PK/PD靶值协助精准给药 。


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目前   ，TDM 实际应用最广泛的抗菌药物为糖肽类抗生素  、噁唑烷酮类抗生素及三唑类抗真菌药物 。万古霉素     、伏立康唑 、利奈唑胺等抗生素TDM在临床精准治疗的重要性已成为共识，临床开展抗生素TDM的需求日益增加 。感染/炎症诊断（IL-6 、IL-1β、IL-8  、IL-10 、TNF-α）+抗菌药物血药浓度监测（万古霉素 、伏立康唑 、利奈唑胺、替考拉宁  、美罗培蓝等） ，双剑合璧  ，助力重症感染精准诊疗 。同时 ，财神争霸生物化学发光解决方案实现了样本进结果出的全自动高速检测 ，拥有无人值守 、全程质控   ，结果稳定可靠等优势 。切实为临床个体化精准诊疗   、完善的专业检测服务 ，守护患者生命健康。

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