万古霉素治疗药物监测对减少肾毒性至关重要!
发布日期   :
2023-03-07
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摘要:

本文回顾性研究了184例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者万古霉素(VCM)治疗药物监测(TDM)的疗效。比较了接受TDM治疗的患者(TDM组,n=73)和未接受TDM治疗的患者 (非TDM组 ,n=111) 的肾毒性发生率  。非TDM组在VCM治疗后肌酐清除率 (CLcr) 值显著降低 (p<0.05) 。MRSA菌血症或肺炎患者根据VCM峰值浓度分为两组:高于25 ug/ml(A组 :n=29)和低于25 ug/ml  (B组  :n=24) 。A组VCM治疗平均时间(14.1d)明显短于b组 (27.0d) ,A组VCM累计总剂量(13.3g)明显短于b组(25.0g)    ,说明监测VCM峰值浓度对于获得更好的临床疗效至关重要,且峰值浓度在25ug/ml以上更为有效  。



背景

V型万古霉素(VCM)是一种糖肽抗生素,于20世纪50年代开发并用于治疗需氧革兰氏阳性感染,目前主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染 。早期关于肾毒性和耳毒性的报道引起了对VCM使用和监测血清VCM浓度的关注。总的来说,治疗性药物监测(TDM)的目的是提高临床效果,避免副作用  ,降低药物成本 。然而,在VCM的情况下 ,对文献的详尽回顾显示 ,没有研究分析血清VCM浓度与临床结果的直接影响   。已经有一些研究检查了最低抑菌浓度(MIC)/最低杀菌浓度(MBC)的比率和治愈率,这些研究不能有效地回答成功治疗感染所需的VCM浓度的问题 。

最近,一些评价VCM的TDM的临床报告提出了以下结论: 

1)TDM与VCM诱导的肾毒性发生率降低有关,表明TDM是一种经济有效的手术 。

2)如果感染部位的浓度在整个剂量间隔内保持在MIC值以上,VCM效果最好 。由于易感菌的MIC值低于5mg/ml  ,且报告的毒性最常发生在药物血清浓度高于40mg/ml时  ,因此临床医生和研究人员将治疗谷浓度指定为5-15mg/ml   ,峰值浓度指定为25-40mg/ml  。只要谷浓度保持在15mg/ml以下 ,VCM的峰值浓度几乎不超过40mg/ml  。

因此 ,近年来,VCM单独监测谷浓度的政策在世界范围内广泛传播 。然而 ,在日本   ,大多数医院都监测VCM的低谷和峰值浓度。因此 ,值得研究监测峰值浓度是否重要  。本研究的目的是探讨TDM VCM在MRSA感染患者中的临床应用及其峰值浓度与临床效果之间的关系     。


结果与讨论

万古霉素治疗药物监测对减少肾毒性至关重要!


TDM组(n=73)与非TDM组(n=111)肾毒性发生率比较见表1,两组初始 CLcr值相似, 非TDM组在VCM治疗期间CLcr值显著降低 (p<0.05)。SCr升高的发生率明显高于 TDM 组    ,在TDM组和非TDM组  ,0.3-0.5mg/dl SCr升高的发生率分别为4.1%和7.2%    。在两组中,0.6-0.9mg/dl SCr的相应数字分别为2.7%和4.5%,> 1.0mg/dl SCr的相应数值分别为1.4%和6.3%     。SCr升高的发生率明显高于TDM组。与非TDM组相比TDM对肾损伤作用较小!

Ps: CLcr:肌酐清除(用Cockcroft-Gault方程估计CLcr)   、SCr:血清肌酐、VCM:万古霉素

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在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)作用下 ,TDM组第1天CRP值明显高于非TDM组(p<0.05),其中TDM组为12.7,而非TDM组为9.4 。TDM组和非TDM组在治疗持续时间、最低CRP值和VCM累计总剂量上无显著差异。造成这一结果的原因有以下两点 。首先    ,与非TDM组相比,TDM组可能涉及更多严重MRSA感染的患者。这一猜想是基于TDM组在第1天的血清CRP浓度明显高于非TDM组的现象。其次   ,TDM组中有一半的患者 ,在开始治疗的10d内,峰值浓度没有达到最佳水平(>25mg/ml)   。TDM组的一些患者接受了TDM建议增加剂量的分析 ,但在治疗超过10d时   ,峰值浓度勉强达到最佳水平。这些发现表明 ,在VCM治疗开始后立即进行TDM对获得更好的临床效果可能至关重要 。

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表三中A组为万古霉素峰值浓度大于25mg/ml,B组为万古霉素峰值浓度<25mg/ml 。数据显示两组患者的初始CRP浓度 (第1天) 无显著差异; A组VCM治疗平均时间比B组缩短13d(p<0.05); A组VCM的平均累积总剂量比B组少约12g(p<0.05); A组测定的最低CRP浓度比B组低1.8mg/ml(p<0.05),证明通过调整VCM峰值浓度 ,MRSA感染的肺炎或菌血症患者的临床结果可得到改善。


图1为VCM治疗时间与峰值浓度的关系(滴注后1h取VCM峰值浓度血样),Spearman 相关分析显示,峰值浓度与VCM治疗时间呈显著相关 (r=0.51, p<0.01)。在峰值浓度低于25mg/ml的患者中 ,治疗持续时间差异很大。部分患者感染部位细菌消失时间超过30d   ,而峰值浓度在25mg/ml以上的患者细菌消失时间大多在30d以内  。证明当VCM峰值浓度在25mg/ml以上 ,MRSA感染的肺炎或菌血症患者的治疗时间明显缩短   !

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图2中VCM治疗时间与谷浓度的关系(在滴注前30min取VCM谷浓度血样)与峰值浓度相似  ,谷浓度与VCM治疗的持续时间显著相关(r=0.51, p<0.01)  。在谷浓度低于10mg/ml的患者中 ,VCM治疗的持续时间差异很大 。

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结论

总之,在VCM治疗期间,应监测MRSA肺炎或菌血症患者VCM的峰值浓度 ,TDM 可以防止患者发生肾毒性 ,且达到峰值VCM浓度在一个适当的水平(高于25mg/ml)可有效缩短治疗时间,减少VCM的累计总剂量  ,有助于安全用药、减少患者成本 。

文献来源:

Iwamoto T ,  Kagawa Y ,  Kojima M . Clinical efficacy of therapeutic drug monitoring in patients receiving vancomycin.[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2003, 26(6):876-879.


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