意大利临床中心历时5年对双相情感障碍患者锂和丙戊酸药物的监测研究
发布日期：
2023-02-11
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导言 ：

丙戊酸( valproic acid  ，VPA) 是临床一线的广谱抗癫痫药物 ，对各种类型的癫痫和并发癫痫样抽搐均有良好的作用。同时，VPA也被美国FDA批准用于治疗双相躁狂 ，1994年的一项研究显示了此药物的疗效，因而被大力推广    。然而VPA的副作用也很明显  ，而且与服用剂量相关 ，包括胃肠道反应       、血小板减少，特别是肝脏损伤 。

鉴于VPA的副作用  ，临床上常保守使用VPA ，造成很多情况下VPA的血药浓度不足  ，达不到治疗效果 ，这也使得VPA治疗过程中血药浓度检测(TDM) 、常规的血液转氨酶检测成为必要的用药参考 。



一项在意大利比萨临床中心历时5年的对双相情感障碍患者锂和丙戊酸药物的监测研究


01

文章摘要




这项研究中  ，意大利比萨大学临床中心报道了2016-2020年期间中心收治的双相情感障碍患者中锂和丙戊酸(VPA)单独或联合使用的血浆药物浓度值（Cp值） ，其中包括12294份VPA样本 ，7449份锂样本和1118份两者联合使用的样本  。关于锂Cp监测   ，多项研究强调0.5-0.8 mmol/L是慢性治疗的最佳范围，低于0.4 mmol/L则不太可能产生临床反应 。VPA的治疗应用范围为50 ~ 100 μg/mL, Cp值与临床疗效呈线性相关 ，低于50 μg/mL的VPA临床疗效尚未得到证实。在研究者的研究中，虽然很少发现这两种药物的毒性水平，但是发现有大约三分之一的患者(约)在治疗期间出现亚治疗性Cp值 。此外  ，在几例接受多次采血的患者中数据显示  ，初始亚治疗Cp值仅发生部分变化 ，也未达到治疗窗口 。在年龄因素的分析中  ，研究者发现青少年中锂和VPA 的Cp值的百分比高于成人和老年组  。在性别因素的分析中   ，两者Cp值分布时没有显示差异  。    
综上所述，本研究表明 ，虽然TDM已被许多专家广泛使用，但在临床实践中优化药物治疗仍有改进之处     。

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前言




在精神失常患者中 ，约有1/3的患者尽管进行了治疗 ，但是并没有获得明显的改善，据其原因，部分是由于暂停或没有正确的服用药物[1] 。此外，不同的患者对同种药物的治疗反应很难进行预测，其药代动力学特征有很大不同，而且药物的相互作用也可能影响疗效[2, 3] 。
基于以上原因，在精神失常患者治疗中 ，治疗药物浓度检测（TDM）显得尤为重要，这可以提供较准确的治疗范围，且可以降低药物的副作用风险[4, 5] 。在药物调换中  ，TDM甚至是用药指导原则中所推荐的[5, 6]。有意思的是，在最近的一项对225名医生的调查中，大部分的医生只注重用药（比如锂）是否会出现毒性反应    ，而忽视其合理的治疗浓度范围 ，仅5%的医生在发现浓度过低时调整浓度[6] 。
在许多精神异常疾病 ，比如双相障碍（BDs）被认为是一种非常严重、复杂  ，需要长期治疗的疾患 ，而且患者的治疗依从性不佳[7] 。自上世纪70年代被认可以来，锂一直被认为是BDs的治疗金标准  ，甚至研究表明预防双相障碍I型（BD-I）复发方面 ，锂单一疗法也优于丙戊酸（VPA）和其他的治疗[8] 。然而，混合状态、快速循环使用障碍等因素限制了锂的疗效 。因此  ，也常单独使用VPA或者VPA与锂联合使用作为替代手段[9]  。
关于锂Cp监测 ，一些研究强调0.5-0.8 mmol/L是慢性治疗的最佳血清浓度。锂水平低于0.4mmol/L与临床反应无关[10] 。在比萨大学进行的一项研究中发现了类似的证据 ，该研究涉及单独使用锂或联合使用VPA和卡马西平治疗的住院患者。观察期内  ，锂浓度高于0.50 mmol/L的患者临床改善明显。锂最常见的不良反应是多尿/多饮、恶心 、腹泻 、震颤、认知迟钝    、肾功能不全和甲状腺功能减退 。对于其中许多  ，已经描述了与锂Cp的相关性[11] 。
关于锂Cp监测 ，研究较多，结果显示0.5-0.8 mmol/L是慢性治疗的最佳血清浓度  。锂水平低于0.4mmol/L与临床反应无关  。但是   ，没有多少研究分析了VPA血浆监测。在一项研究中  ，急性躁狂期的最佳临床反应是血浆水平高于 90 μg/mL ，而在维持治疗中 ，观察到 75 -99 μg/mL 之间的范围是预防复发和停药的最佳范围  。VPA的血浆浓度与临床疗效之间存在线性相关性[12]。
基于以上研究的不完整性，这项研究对锂和VPA在BDs患者中单独或联合用药中的Cp值进行了观测   。同时也分析了性别、年龄等其他因素对Cp值的影响 。


03

结果分析




2.1. 2016-2020 年期间锂和 VPA 血液样本的分布
该研究从比萨大学医院的收集了为期5年的锂和VPA的Cp值数据。锂样本总数为7449份，其中4275份（57.39%）来自精神科 ，864份（11.60%）来自儿童神经精神科 ，其余2310份（31.01%）来自其他单位（图1)。结果显示  ，锂样品的Cp值中值多年来保持稳定 ，约为0.5mmol/L（表1)。


同期   ，VPA样本共12294份 ，其中5087份（41.38%）来自精神科 ，1640份（13.34%）来自儿童神经精神病学 ，其余5567份（45.28%）来自其他单位（图1).VPA Cp样品的中值多年来一直保持稳定，Cp接近50 μg/mL（表1) 。

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表格1报告每年收集的锂和VPA样品总数   ，以及Cp中值和相对四分位距（IQR）  。

图表1 2016-2020年来自比萨大学医院（Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana    ，AOUP）不同临床单位（精神病学  ，儿童神经精神病学等）的锂和VPA血液样本的百分比  。

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2.2. 锂和 VPA样本 的Cp值分布
对于锂，慢性治疗的治疗窗口在 0.5-0.8 mmol/L 之间    ，在急性期可增加到 1.2 mmol/L  。此外 ，研究者认为0.4-0.5 mmol/L的范围接近最佳水平，低于0.4 mmol/L的被认为是亚治疗性的。其中31.52%的Cp值<0.4 mmol/L，16.89%在0.41–0.5 mmol/L之间   ，42.49%在0.51–0.80 mmol/L之间，8.66%在0.81–1.20 mmol/L之间 ，0.44%在>1.20 mmol/L（图2)。来自精神病学部门的锂样品的分布相似   ，分别为33.29%<0.4 mmol/L ，18.01%在0.41-0.5 mmol/L之间     ，41.38%在0.51-0.80 mmol/L之间   ，7.02%在0.81-1.20 mmol/L之间  ，0.30%为>1.20 mmol/L（图2)  。由图可见 ，大约42%的样品在治疗范围内（0.5-0.8 mmol/L） ，  而其余的则不在治疗范围内  ，超过30%的样品低于0.4 mmol/L 。

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图表2 锂Cp（mmol/L）的分布 ，表示为占总人口的百分比（粉红色）或仅占精神科单位的百分比（蓝色）   ，除以范围（<0.4，0.41-0.50，0.51-0.80  ，0.81-1.20 ，>1.20） 。通过z检验在两个人群中Cp样本的分布没有显著差异  。


对于VPA治疗窗口在 50-100 μg/mL 之间 ，高于 120 μg/mL 的 Cp 被评估为毒性 。此外 ，研究者认为40-50μg/mL的范围接近最佳水平，并将Cp值<40μg/mL视为亚治疗 。总体而言 ，35.64%的VPA样品<40 μg/mL ，16.65%在40–50 μg/mL之间    ，46.27%在50–100 μg/mL之间，1.29%在100–120 μg/mL之间，0.16%为大于120 μg/mL（图3)  。来自精神病学单位的VPA样本的分布相似  ，小于40 μg/ mL的为35.39%  ，40-50 μg/mL之间为18.22% ，50–100 μg/mL之间为44.56%，100–120 μg/mL之间为1.14%，0.16%为>120 μg/mL（图3)。与锂类似 ，几乎 50% 的 VPA 样品在治疗范围内（50-100 μg/mL）   ，而其余则不在治疗范围内 ，35% 低于 40 μg/mL 。毒性范围内的值实际上不存在 。

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图表3 VPA 的Cp值分布，占总人口的百分比（粉红色）或仅精神科单位的百分比（蓝色） 。数据分别显示了2016年至2020年的所有五年数据 。z检验在两个群体中Cp样本的分布差异无统计学意义 。


2.3. 锂和 VPA 的Cp值在不同年龄的分布

由于研究者没有发现样本总数与精神样本之间存在任何特殊差异，因此研究者分析了患者年龄和Cp的分布 。
关于锂Cp ，研究者观察到治疗范围内的样本百分比         ，在0.5-0.8 mmol/L和0.8-1.2 mmol/L之间，18岁以下的患者（48.15%和19.66%）明显高于19-65岁的患者（42.57%和6.73%）（p = 0.024和<0.001，z检验）和66岁以上的患者（33.70%和7.78%）（p < 0.001 和 0.056 ，z 检验） 。同时 ，亚治疗Cp（<0.4 mmol/L）在66岁以上患者（39.97%）和19-65岁患者（32.79%）中明显更多   ，而在18岁以下的患者中，仅在18.80%的样本中（p < 0.001 ，z检验）（图4)。在这三个不同队列中  ，锂中位数中 ，这种与年龄相关的差异也很明显 ，其中18岁以下的患者为0.63（0.32）mmol/L ，19-65岁患者为0.50（0.30）mmol/L，66岁以上的患者为0.47（0.31）mmol/L（p < 0.001， Kruskal-Wallis检验）。该研究表明 ，与其他类别相比   ，青少年组的锂Cp值在治疗范围内更多  ，而在老年组中最低 。

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图表 4 锂Cp值的分布     。Z 检验显示，不同年龄组的Cp 分布比例存在统计学意义差异 ，特别是对于低于0.4 mmol/L 的样本和 0.5-0.8 mmol/L 之间的样品  。


VPA的分布情况与锂有类似的趋势 。在整个样本中  ，18岁以下的患者中有66.14%处于治疗范围(50-100 μg/mL)     ，而19-65岁的患者中只有43.12%和66岁以上的患者中只有28.67%的患者在该范围内(p < 0.001, z检验)（图5）

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图表 5VPA Cp值的分布。z-检验显示 ，不同年龄组的Cp分布比例存在统计学上的显著差异，特别是对于<40 μg/mL和50 μg/mL和100 μg/mL之间的样品 。

同样  ，与19-65岁的患者（37.86%）和18岁以下的青少年（18.38%）相比，66岁以上的老年患者（52.90%）亚治疗水平（<40μg/mL）更常见（p <0.001   ，z检验）。这三个不同队列的VPA中值在18岁以下的患者中为60（17.95）μg/mL，在19-65岁的患者中为46.7（25.00）μg/mL   ，在66岁以上的患者中为38.5（31.20）μg/mL（p <0.001 ，Kruskal-Wallis检验） 。


2.4. 性别与锂和 VPA的Cp值的分布的关系

在锂和VPA表现出相似的分布     。女性中锂的中位数浓度为0.52mmol/L（IQR 0.32毫摩尔/升） ，男性为0.51mmol/L（0.31mmol/L）（图6)  。女性的VPA中位浓度为48.25 μg/mL（33.35 μg/mL） ，而男性为49.1 μg/mL（30.00 μg/mL）。中值采用Kruskal-Wallis检验（图6) 。

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图表 6 锂（mmol/L）和VPA（μg/mL）Cp值的分布 。男性（蓝色） ，女性（粉红色） 。在比例（z检验）上没有发现差异 ，显示高度相似性  。


2.5. 锂和 VPA 亚治疗 Cp 患者的多次给药分析

由于大量样本低于治疗范围 ，研究者决定询问这些值在治疗期间是否保持不变  ，或者是否为了达到治疗窗口而对其进行了修改 。

通过分析精神科的患者样本 ，研究者总共发现了198名患者  ，他们的锂的用量从低于0.5 mmol/L开始一年内连续三次给药    。这些患者的中位Cp从第一次给药（0.33 mmol/L）到第二次给药（0.45 mmol/L）显着增加  ，但从第二次给药到第三次给药（0.47 mmol/L）的中位Cp增加较少（p < 0.001，Kruskal-Wallis试验） 。然而，这种增加未达到大多数患者的治疗窗口（图7) 。

对VPA进行了类似的分析，财神争霸发现180例初始Cp值<50μg/mL的患者在一年内连续接受了三次给药 。第一个剂量的中位VPA Cp为32.9μg/mL，第二个剂量为43.75μg/mL，第三个剂量为46.25μg/mL          。从第一个到第二个，VPA中位数水平的增加是显着的，但从第二个到第三个没有显著增加（p < 0.001 ，Kruskal-Wallis检验）;且未达到治疗范围（图7).

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图表 7 从亚治疗浓度开始 ，精神科患者（198）中锂Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的中位数锂Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的箱线图。


2.6. 联合治疗中锂和 VPA Cp值的分布

该研究中有1118个样品同时服用了锂和VPA。参考前面的下限设定  ，在这些样本中 ，只有10.29%处于治疗窗口，如果将锂的下限修订为0.4 mmol/L ，VPA修订为40 μg/mL，则为26.48% ，当这两种药物一起给药时 ，这种方法可以被认为是合法的（图8) 。散点图显示29.70%的样品锂含量低于0.4 mmol/L  ，且VPA含量低于40 μg/mL ，而2.95%的样品锂含量高于0.8 mmol/L ，且VPA高于100 μg/mL  。

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图表 8 散点图表示联合治疗中锂Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的分布（1118例）  。蓝色区域突出显示了锂 （0.5–0.8 mmol/L） 和 VPA （50–100 μg/mL） 治疗范围内的样品。另一个灰色区域显示接近治疗范围的锂（0.4-0.5 mmol/L）和VPA（40-50μg/mL）的值    。


04

讨论




虽然在精神疾病临床治疗中   ，TDM是大力推荐的检测手段 ，但是在实践中实际应用比例不尽如人意  。有调查显示，在锂剂治疗期间 ，30-40%的患者在12个月内未接受药物血浆监测[13] 。
在本研究中也显示 ，大约50%的锂和VPA的Cp低于治疗范围     ，其中约32%的锂低于0.4 mmol/L，约35%的VPA低于40μg/mL ，这种方案的临床疗效迄今尚未得到证实。而且   ，无论两种药物单独使用     ，或者联合使用  ，都有很高比例的患者一直是在亚治疗CP状态下 。造成这一现象的可能解释是，临床医生更加注意避免副作用，特别是需要长期服用药物的情况下           ，更倾向于保持低剂量 。
因此，有必要加强TDM的介入 ，以早期发现处于亚治疗CP状态的患者 ，改善临床治疗效果。


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