近年来,随着我国医疗技术的快速发展,我国器官移植诊断技术呈快速发展态势,财神争霸小编就中国肾移植受者免疫抑制治疗指南,摘录部分学术重点,就免疫抑制药物的合理使用及相关的药物浓度的监测需求,进行了归纳总结。
免疫抑制维持治疗是一个长期的治疗方案在移植术前或术中即开始启动。初始治疗用药可与诱导治疗用药合并或不合并使用。起始方案普遍使用联合药物治疗以达到充分的免疫抑制疗效,同时降低单个药物的毒性。由于急性排斥反应风险在移植术后3个月内最高,所以在这一时间段内应给予充足的剂量,待移植肾功能稳定后再逐渐减量以降低药物毒性。
国内外普遍采用钙神经蛋白抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)联合一种抗增殖类药物加糖皮质激素的三联免疫抑制方案作为维持治疗的初始方案。确定CNI的最佳使用剂量十分重要,但目前并无明确的研究数据。诱导治疗方案联合应用霉酚酸(mycophenolicacid,MPA)类药物可降低CNI用量,继而减少后者可能的肾损伤作用,并且不增加早期排斥反应发生率
推荐 1:推荐在维持方案中联合使用免疫抑制剂(包括CNI和抗增殖类药物),包括或不包括糖皮质激素(1B)。
推荐 2:建议在肾移植术前或术后使用他克莫司或环孢素(CsA)(2B)。
(1)选择他克莫司作为CNI用药方案(2B)。口服初始剂量应为0.05~0.25 mg/(kg· d),分2次口服,维持治疗根据血药浓度调整剂量。
(2)选择CsA作为CNI用药方案(2C)。CsA的使用剂量为 6~8 mg/(kg·d),维持治疗根据血药浓度调整剂量。
推荐 3:建议将MPA类药物作为抗增殖类的一线用药(2B)。
(1)吗替麦考酚酯(mycophenolate,MMF)剂量为肾移植术前12h或移植术后24h内开始口服,剂量一般为每次0.5~1.0g,每日2次,维持治疗根据临床表现或血药浓度调整剂量。
(2)麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为360~720mg,每日 2 次。
(3)排斥反应不会引起 MPA 药代动力学改变,无需减少剂量或中断治疗。DGF 的受者无须调整剂量。
推荐 4:抗增殖类二线用药。肾移植术前巨细胞病毒(cytomegalo virus,CMV)感染高危受者,建议选择咪唑立宾作为抗增殖二线用药,推荐剂量为150~200 mg/d(2B)。
推荐 5:如使用西罗莫司,推荐在移植肾功能完全恢复,手术伤口愈合之后开始使用(1B)
目前国内外最常用的免疫抑制维持治疗方案是以CNI为基础的三联免疫抑制方案,即环孢素或他克莫司联合一种抗增殖类药物(如MPA类药物或咪唑立宾等)加糖皮质激素。主张肾移植免疫抑制方案中撤除CNI或糖皮质激素的观点尚存在很大争议。总之,肾移植术后免疫稳态的建立是一个动态过程,鉴于个体差异性和免疫系统复杂性,不可能采用统一免疫抑制模式,应遵循选择性、协调性和特异性的用药原则。
推荐 6:如未发生急性排斥反应,建议移植术后2~4个月采用低剂量的免疫抑制维持方案(2C)。
推荐 7:建议持续应用以CNI为基础的免疫,抑制方案,如无特殊情况,不建议停用CNI(2B)。
推荐 8:出现MPA类药物相关的腹泻、腹胀等消化道症状、骨髓抑制或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)复制活跃、CMV、BK 病毒(BK virus,BKV)感染等情况时,推荐减量或停用 MPA 类药物或转换应用二线抗增殖类药物,如咪唑立宾(2B)。
个体化用药原则要求根据受者的病情变化来调整治疗方案,医师通过分析血药浓度等检查结果决定方案中联合用药的组合和具体剂量。过去30年,免疫抑制剂的应用已有效降低了移植肾的排斥反应发生率,并很好地改善了受体的存活率,近 60% 的成人肾移植受者存活超过10年。
由于移植受者个体存在年龄、体重、胃肠道等功能差异,并受遗传因素、环境因素和药物间相互作用等诸多因素影响,所以药物在受者体内的代谢过程差异较大。因此,定期进行免疫抑制剂血药浓度监测,优化给药剂量,确保有效预防排斥反应,对于移植受者具有十分重要的意义。
(1)推荐检测CNI的血药浓度(1B级)。检测频率至少应该达到:移植术后短期内隔日检测,直至达到目标浓度(2C级); 在更改药物或受者状况出现变化可能影响血药浓度时,随时测定(2C); 出现肾功能下降提示有肾毒性或排斥反应时,随时测定(2C)。
(2)建议用于监测CsA血药浓度的指标(2D):服药后12h谷浓度; 服药后2h血药浓度或浓度时间曲线下面积(area under the curve,AUC)。
(3)在CsA+MPA类药物+激素的三联方案中的CsA的血药谷浓度与峰浓度(C2),CsA的目标谷浓度参考值:术后1个月内200~350ng/ml,1~3个月150~300ng/ml,3~12个月100~250ng/ml,1年以上大于50ng/ml。CsA 的目标血药峰浓度参考值:术后1个月内1000~1500ng/ml,1~3个月800~1200ng/ml,3~12个月600~1000ng/ml,1年以上大于 400ng/ml。
(4)建议用于监测他克莫司血药浓度的指标(2C):服药后12h谷浓度。在他克莫司+MPA类药物+激素的三联方案中,他克莫司的目标谷浓度参考值:术后1个月内10~15ng/ml,1~3个月8~15ng/ml,3~12个月5~12ng/ml,1年以上5~10ng/ml。
(5)对于新生抗供体特异性抗体(de novo donor special antibody,dnDSA)阳性且肾功能稳定的肾移植受者,建议维持他克莫司谷浓度大于 6ng/ml。
财神争霸生物积极投身科技创新研发,始终深耕药物浓度检测领域,通过搭载全自动化学发光免疫分析仪器,可检测的免疫抑制剂项目有:霉酚酸,他克莫司,环孢霉素等。随着越来越多的检测项目不断面世,通过免疫抑制剂药物浓度检测等方式,为患者个体化用药提供解决方案。
参考文献:
石炳毅,袁铭.中国肾移植受者免疫抑制治疗指南(2016版)[J].器官移植,2016,7(05):327-331.