【文献解读】血药浓度监测帮助患者规避伏立康唑副作用风险完成全程治疗
发布日期 ：
2022-12-19
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摘要 ：




该研究是针对伏立康唑抗真菌治疗过程中的肝脏毒性和视觉症状的一项回归性研究 。通过对401例使用过伏立康唑治疗的患者的血药谷浓度检测     ，结合这些患者的肝脏损伤、视觉症状等副作用的分析  ，利用ROC曲线法获得是否会诱发副反应的血药谷浓度cut-offs值（Cmin cut-offs） 。其中对诱导肝功能损伤的血药谷浓度cut-offs值设定为3.5 ug/ml    ，诱导出现视觉症状的血药谷浓度cut-offs值为4.2ug/ml。试验对象中，62.5%的出现肝脏损伤患者曾终止治疗    。在对其中8位患者调整剂量后 ，最终完成全程治疗  。相应的，26.3%的有视觉症状的患者也曾终止治疗  。对其中27里患者进行药物剂量调整后最终完成全程治疗  。体现出血药浓度检测对抗生素临床应用中的重要意义 。


文章解读

伏立康唑抗真菌治疗过程中进行药物浓度管理对预防和控制肝脏毒性和视觉症状的作用   ：一项日本的多中心研究


研究背景

伏立康唑是治疗曲霉菌病和侵袭性念珠菌病的首选药物之一[1,2]  ，但是也常常引起视觉症状、神经系统紊乱或肝脏毒性[3,4]    。Park等人在研究中发现，伏立康唑的这些副作用常常导致治疗无法持续   ，血药在治疗过程中引入药物浓度检测         。鉴于亚洲人普遍存在（60%-70%）CYP2C10等位基因多态性[5]  ，使得亚洲人对伏立康唑的代谢能力下降 ，更容易出现毒副反应。检测伏立康唑血药浓度   ，并适当调整药物浓度将有效控制毒副反应的发生   。


研究方法

试验设计 ：该回顾性研究选取了日本5家医院    ，挑选了2015年至2018年间  ，年龄大于18岁的服用伏立康唑的受试者。排除了那些伏立康唑预防性用药患者和那些意识不清不能确定视觉症状的患者   。这些受试者在研究期间至少检测过一次血药谷浓度 。受试者的各种医学记录被收集分析   。肝功能的毒性通过每周的实验室检测或进行TDM的那一周的实验室检测数据来确定。

剂量调整和TDM方式   ：伏立康唑的足量服用方式为一日两次，每次5-6 mg/kg剂量，并以一日两次 ，每次3-4mg/kg维持  。当发生肝脏功能损伤  ，维持剂量减少为1.5-2 mg/kg 。TDM时间为开始治疗后4-10天内。伏立康唑的谷浓度目标为1-5 ug/ml[6]。

副作用判断依据：肝功能的评测主要通过实验室检测的ALT  、AST、GGT 、ALP  、BIL检测数据 ，副作用参考不良事件通用属于标准版5.0进行评定（22） 。当AST或ALT的测量值超过正常值或基础值的三倍则判定为肝功能受损   。治疗过程中的发生的各种视觉症状包括颜色感知变化、视觉模糊 、亮斑 、波纹线、微光等，均需被视为伏立康唑服用的副作用。

统计学处理  ：采用卡方检验分析分类数据 ，配对t检验进行连续新数据的分析 。Cut-offs值采用ROC曲线进行判定。


研究结果分析

患者特征描述

最终401例患者入围该研究。随访时间中位数是48天（包含23天到129天） 。患者的分类信息及临床特征如表格1所示 。

表格 1患者统计和临床特征

Factors

Total population of the study(n=401)

Age(range)

61.8±15.5(18-91)

Male/female, no. of patients

228/173

Body weight (range)

51.7±10.5(28.6-110.6)

Primary disease, no. of patients(rate)


Haematological malignancy

157(39.2%)

Collagen disease

88(21.9%)

Solid organ malignancy

39(9.79%)

Benign respiratory tract disease

23(5.7%)

Diabetes

17(4.2%)

Inflammatory bowel disease

17(4.2%)

Skin and soft tissue disease

12(3.0%)

Solid organ transplantation

4(1.0%)

Liver cirrhosis

13(3.2%) (Child-Pugh A, 2;B,4;C,7)

Chronic renal disease

7(1.7%)

Neurological disease

6(1.5%)

Other

31(7.7%)

Diagnosis of the fungal disease, no. of patients(rate)


Proven

99(24.79%)

Candidiasis

46

Aspergillosis

37(coinfection with cryptococcosis:1)

Cryptococcosis

9

Other

8

Probable/possible

209(52.19%)

Undiagnosed   (empirical therapy)

93(23.2%)

Route of administration in initial therapy


Intravenous

119(29.7%)

Oral

282(70.3%)


伏立康唑血药谷浓度

在接受负荷剂量的患者中   ，初始治疗日的中位剂量(IQR)为5.9 mg/kg，每日2次(5.4 ~ 6.1)。维持剂量中位值为3.8 mg/kg     。TDM的实施主要在治疗开始后6天左右。血药谷浓度中位值为3.33 ug/ml 。其中，29.6%的患者Cmin≥5 ug/ml，6.6%的患者≤1 ug/ml（如表格2所示） 。

表格 2 伏立康唑初始谷浓度

Initial Cain

Total(n=401)

Adequate dosing and timing of TDM(n=226)

Median
(interquartile range) (ug/mL)

3.33(1.90-5.13)

3.91(2.50-5.48)

Cmin   categories



<1ug/mL

44(11.0%)

15(6.6%)

1-5ug/mL

(target concentration range)

249(62.19%)

144(63.79%)

≥5ug/mL

108(26.9%)

67(29.69%)


副作用与伏立康唑血药谷浓度调整

治疗过程中  ，有24位患者（6.0%）发生了肝脏毒性  ，38位（9.5%）患者出现了视觉症状。10位患者因为肝脏毒性作用暂时终止了伏立康唑的服用     ，而有11为患者也因为视觉症状而终止。图1展示了采用ROC曲线分析伏立康唑血药谷浓度和副作用的关系结果。尽管较高的起始Cmin与视觉症状有相关性(AUC 0.603, cut-off 4.9μg/mL, OR 3.59, P = .037)，但是却与肝脏毒性没有显著相关性(AUC 0.562, cut-off 3.6 μg/mL, OR 1.67, P = .292)     。但是Cmin却与肝脏毒性(AUC 0.725, OR 5.20, P < .001)和视觉症状(AUC 0.684, OR 5.89, P < .001)都有明显相关性 。推算的肝脏毒性Cmin cut-offs值为4.2 ug/ml ， 视觉症状Cmin cut-offs值为3.5ug/ml 。针对Cmin较高且发生了肝脏毒性（8例）或视觉症状（27例）的患者进行了剂量减量 ，使其Cmin恢复到标准水平，其副作用均得到了缓解，并完成了整个伏立康唑的治疗疗程     。表格3显示了其实Cmin的分布以及剂量的调整 。

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表格 3 根据伏立康唑初始谷浓度(Cmin)调整伏立康唑剂量


Subsequent Cmin (ug/mL)

Dose   adjustment

<1

1-5

≥5

Total

No data available

Dose adjustment (n=120)  

3(2.7%)

96(87.3%)

11(10.0%)

110(100%)

10

Dose reduction (n=95)

1(1.2%)

74(87.0%)

10(11.8%)

85(1009%)

10

Dose increase (n=25)

2(8.0%)

22(88.0%)

1(4.09%)

25(100%)

0

Same dose (n=220)

18(11.6%)

128(82.69%)

9(5.89%)

155(100%)

65


研究结论

该研究完整的展示了伏立康唑血药谷浓度与各种副作用之间的关系 ，尤其证实了维持治疗过程中血药谷浓度明显与副作用相关。并且通过调整剂量使血药浓度恢复到标准浓度后 ，可明显改善临床症状 ，使治疗过程得以延续。可见，在伏立康唑治疗过程中 ，适当采用TDM检测血药浓度  ，有助于临床治疗的实施。


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