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利培酮(RSP)作为新一代非典型抗精神病药,已逐渐成为治疗精神分裂症的一线用药。9-羟基利培酮是利培酮的主要代谢产物,其药理作用与RSP相似,活性是RSP的70%。因此,评估利培酮和9-羟利培酮的总浓度能更准确地反映血药浓度与疗效和毒性间的关系。
一、利培酮的临床应用
TDM
· 传统抗精神病药对精神分裂症阴性症状和患者的认知功能损害治疗效果不佳。利培酮通过阻断多巴胺D2受体、5-羟色胺2A(5-HT2A)受体可有效改善精神分裂症阳性和阴性症状,尤其是认知症状,也可减轻与精神分裂症相关的情感症状。
· 双相障碍的维持和双相抑郁的治疗等。
二、利培酮治疗药物监测应用指南
2017版欧洲神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)发布的《神经精神药理学治疗药物检测共识指南》建议:将利培酮的血药浓度推荐监测等级列为二级,推荐将利培酮治疗药物监测(TDM)用于剂量滴定过程和特定适应症,或者用于解决相关问题。
利培酮的药动学个体差异大、总活性物(利培酮+9-羟基利培酮)治疗窗窄(20~60ng/mL),易发生不良反应,且血药浓度受代谢基因多态性和合并用药的影响,所以临床上在抗精神病治疗中应监测总利培酮的血药浓度,以保证用药的安全性和有效性。
可能存在剂量依赖性的锥体外系症状和高催乳素血症、头晕、失眠、焦虑、恶心、便秘等不良反应。利培酮不良反应的发生,与患者的合并用药、过敏史、用药时间、用药量、年龄等有关,且其用药剂量越大,用药时间越长,药物蓄积的几率越高。
锥体外系反应(EPS)是利培酮常见的一种不良反应,不仅影响疗效,降低患者的生活质量和服药依从性,而且影响对病情的判断,甚至危及生命。锥体外系反应随着用药剂量及用药时长的增加,风险发生的可能性增高。患者出现EPS症状后,应采取减量、对症治疗、停用利培酮、密切观察或换用其他精神病药物等措施处理,一般转归良好,没有严重不良后果。
利培酮主要经细胞色素P450家族2D6(CYP2D6)代谢,少数由CYP3A4代谢。9-羟基利培酮是其主要的代谢产物。CYP2D6基因具有100多种等位基因变异,我国人群的CYP2D6基因以CYP2D6*10为主,出现频率>50%。CYP2D6*10基因多态性可不同程度影响CYP2D6酶的活性,利培酮稳态血浓度与CYP2D6变异的等位基因数量相关。研究表明,携带2个CYP2D6*10可以明显降低利培酮在患者体内的代谢速率,提高其血药浓度水平。
多种药物会影响利培酮的血药浓度,如,吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药及一些β受体拮抗药可以抑制利培酮代谢,导致其血药浓度增加;卡马西平等肝诱导剂,能降低利培酮活性成分的血浆浓度,加快抗精神病药的代谢,影响其治疗效果,所以不建议临床上联合用药。
利培酮CYP代谢酶和相关酶诱导药及抑制药
药物
CYP
诱导药
抑制药
小 结
临床使用利培酮治疗精神疾病的过程中,应注意小剂量用药、缓慢加药,并密切观察患者的临床表现,因其用药剂量越大,药物蓄积的概率越高,所以尤其要加强对长期或大剂量用药患者的监测,以保障其用药的有效性和安全性,做到早发现、早治疗。
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